Studio del microbiota nella risposta
a farmaci immunomodulanti nei tumori solidi

Acronimo: Studio 3M (Microbioma-imMunomodulatori-tuMori)

SPERIMENTATORI

Sperimentatore principale: Prof. Daniele Generali
Dipartimento Oncologico – ASST Cremona – S.S. Terapia Molecolare e Farmacogenomica, Italia,
Department of Medical, Surgery and Health Sciences, University of Trieste
Coordinatore scientifico: Prof. Matteo Biasotto

CENTRI PARTECIPANTI ALLO STUDIO
3
TEMPISTICHE
  • Periodo di arruolamento: 12 mesi
  • Ultimo paziente arruolato: intorno a Ottobre 2020
  • Report finale: previsto intorno a Marzo 2021
OBIETTIVI

Lo studio si pone come obiettivo primario la determinazione del contenuto batterico del microbiota intestinale o del paradonto di pazienti affetti da tumori solidi in corsi di terapia con “check-point inhbitors” o con i tradizionali farmaci anticorpali in grado di modulare ADCC e la sua modificazione indotta da una sola somministrazione del farmaci (al basale e dopo 28 gg, quindi prima delle somministrazione successiva).

ENDPOINTS
  1. Valutazione del profilo batterico delle pazienti al momento della diagnosi e dopo una sola somministrazione del trattamento con anticorpo monoclonale;
  2. Valutazione della correlazione della composizione del microbiota con la risposta ( definita come la prima valutazione radiologica utile) alla terapia con “check-point inhbitors” o con i tradizionali farmaci anticorpali in grado di modulare ADCC;
  3. Valutazione della modificazione del microbiota dopo terapia;
  4. Valutazione dell’associazione tra composizione del microbiota e Neutrofili/Linfociti Ratio (N/L R) valutato con emocromo;
  5. Correlazione dei Tils tumorali e/o di PD-L1 e dello stato dei microsatelliti (MSI) con la composizione del microbiota, il N/L ratio e la risposta al trattamento.
DISEGNO DELLO STUDIO

Studio osservazionale, multicentrico, non-interventistico, prospettico.

NUMERO E TIPO DI SOGGETTI

120 pazienti con tumore solido in corso di terapia con check-point inhibitor e con farmaci ADCC stimolatori.

CRITERI DI INCLUSIONE
  1. Firma dei moduli di consenso informato dello studio;
  2. Capacità di ottenere materiale biologico (feci o/o saliva) per eseguire le analisi del microbioma e emocromo con formula al basale e dopo 1 somministrazione del farmaco;
  3. Possibilità di conservare il materiale biologico fecale e/o del paradonto;
  4. Possibilità di recuperare il tessuto tumorale della diagnosi basale di tumore;
  5. Correlazione dei Tils tumorali e/o PD-L1 e dello stato dei microsatelliti (MSI) con la composizione del microbiota, il N/L ratio e la risposta al trattamento.
CRITERI DI ESCLUSIONE
  1. Incapacità di firmare il CI;
  2. Incapacità di ottenere il campione biologico.
TRATTAMENTO DELLO STUDIO

I pazienti con le caratteristiche richieste saranno scelti dallo sperimentatore per essere inclusi nello studio.

CRITERI DI VALUTAZIONE
  • età alla diagnosi del tumore;
  • classificazione patologica e biologica standard del tumore;
  • TNM;
  • data di avvio, dose e schedula della terapia;
  • Valutazione radiologica basale e dopo somministrazione del farmaco intesa come la prima valutazione utile
METODI ANALITICI

Saranno raccolti i campioni di feci e/o saliva delle pazienti e dei campioni di tessuto paraffinato (blocchetti o 15 slides in bianco) del tumore alla diagnosi dei pazienti che entreranno nello studio.
I campioni di tessuto e di feci saranno successivamente inviati allo SMeL849 di Biochimica Clinica e Tossicologia per le analisi biologiche previste.

METODI STATISTICI

Le caratteristiche delle pazienti verranno descritte con statistiche riassuntive. Per testare la validità degli endpoints dichiarati:

  • Il test di Fisher verrà utilizzato per valutare l’ipotesi nulla;
  • Il modello di regressione logistica sarà utilizzato per l’analisi multivariata.

Il numero dei pazienti previsti è di 120 (72 con terapia con check-point inhibitor e 48 con farmaci ADCC stimolatori). Considerando che circa 30-50% dei pazienti trattati con mAB vanno incontro ad una risposta stabile e che verranno identificati due gruppi di pazienti sulla base della composizione del loro microbiota (enterotipi), la numerosità prevista dei casi raccolti consentirà di stimare se esiste un’ associazione tra enterotipo ed attività del trattamento con mAB. Infatti, assumendo un tasso di cambiamento del microbioma di almeno l’80% in uno dei due gruppi verso circa il 15% nell’altro, avremo bisogno 11 soggetti per gruppo per rigettare l’ipotesi nulla che la risposta ai mAB dei due gruppi sia uguale con una probabilità (power) dell’80%.
La probabilità di effettuare un errore di tipo I per questo test è pari al 5%.
Il test di Fisher verrà utilizzato per valutare l’ipotesi nulla. Il modello di regressione logistica sarà utilizzato per l’analisi multivariata.

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