RAZIONALE E SCOPO DELLO STUDIO

Il sistema immunitario utilizza nei confronti delle cellule tumorali gli stessi meccanismi utilizzati per difenderci contro le infezioni. Infatti, l’instabilità genomica delle cellule tumorali, cioè vale a dire la propensione delle cellule tumorali di accumulare alterazioni genetiche nel tempo, favorisce lo sviluppo di cloni immunogenici, che sono riconosciuti dalle cellule del sistema immunitario. Le cellule dendritiche e le cellule presentanti l’antigene stimolano, a loro volta, le cellule T CD8+, che attivano quei meccanismi normalmente impiegati per eliminare virus e batteri. La conseguenza è la morte delle cellule tumorali. Per prevenire il danno tessutale, derivato da una prolungata attivazione del sistema immunitario, durante l’evoluzione, sono stati selezionati dei pathways che modulano e spengono la risposta immunitaria. Tra questi, il checkpoint PD-1/PD-L1 inibisce l’attivazione delle cellule del sistema immunitario e viene sfruttato dalle cellule tumorali per sfuggire al sistema immunitario. Farmaci che inibiscono il checkpoint PD-1 distruggono questi pathway inibitori e ripristinano l’attività antitumorale delle cellule T. Oggi, quindi, diventa fondamentale conoscere lo stato del sistema immunitario a livello tumorale o peri-tumorale attraverso l’espressine di markers tissutali, o di espressione genomica o di TMB (derivante dal carico mutazionale tumorale) per individuare adeguatamente i pazienti che possono realmente rispondere a terapie definite Check-Point Inhibitors.

OBIETTIVO PRINCIPALE

1. Identificazione e la validazione di marker tissutali, di TMB o di espressione genomica legati al sistema immunitario in relazione al loro valore diagnostico correlato alle variabili anatomo-patologico standard, testati su campioni tumorali (da archivio, in FFPE) di tumore solidi suddivisi per distretto (Programma Mozart – Dipartimento d’Eccellenza DSM-UniTS).

OBIETTIVI SECONDARI

1. Correlazione del profilo immunitario tumorale/peri-tumorale e outcome clinico nei tumori solidi considerati;
2. Correlazione attraverso procedure di interactomica con i dataset oggi disponibili

DISEGNO DELLO STUDIO, POPOLAZIONE IN STUDIO, CENTRI PARTECIPANTI

Disegno dello studio: Studio osservazionale, multicentrico, non interventistico, retrospettivo;

Popolazione in studio:

Patologia Genito-Urinaria

• Tumore della prostata
• Tumore della vescica (FNA e/o biopsia)
• Tumore del surrene

Patologia Gastro-intestinale

• Tumore dello stomaco HER2-ve e HER2+ve
• Tumore dell’esofago
• Metastasi epatiche da tumore del colon
• Tumore colo-rettali
• Tumore del pancreas

Patologia Toracica e Testa Collo

• Tumore NSLC (FNA e/o, biopsia)
• Tumore testa-collo HPV+ve e HPV-ve

Patologie Femminili: Prof Ricci

• Tumore dell’endometrio
• Tumore dell’ovaio

Patologie Rare: Dr G Roviello

• Mesotelioma
• Tumore NET
• Tumore HCC
• Tumore del SNC
• Tumore della Tiroide

Centri partecipanti:

• Azienda Sanitaria Universitaria Integrata di Trieste – Università di Trieste
• Azienda Socio-Sanitaria Territoriale di Cremona
• Fondazione IRCCS “Istituto Nazionale dei Tumori di Milano”
• Dipartimento di Medicina di Precisione – Università degli Studi della Campania Luigi  Vanvitelli
• Azienda Socio-Sanitaria Territoriale Spedali Civili di Brescia – Università di Brescia
• AOUC Careggi di Firenze Università degli Studi di Firenze

Randomizzazione (se prevista):

N/A (Studio osservazionale di corte retrospettiva)

Dimensione del campione

Sulla base dei nostri dati oggi disponibili del profillo immunogenico di alcuni tumori  solidi (dati submitted):

1. Lower Grade Glioblastoma- Higher in DFS in patients without alterations vs with alterations p = 0.000009997
2. Poorly-Differentiated and Anaplastic Thyroid Cancers – Higher in OS in patients without alterations vs with alterations p =
   0.0009864
3. Merged LGG and GBM-  Higher in OS in patients without alterations vs with alterations p = 0.0005608
4. Head and Neck- Higher in OS in patients without alterations vs with alterations p = 0.0156
5. Renal Cell Carcinoma- Higher in OS in patients without alterations vs with alterations p = 0.0205
6. Higher in DFS in patients without alterations vs with alterations p = 0.0364
7. Breast Cancer – Higher in OS in patients without alterations vs with alterations p = 0.0210
8. Pancreatic NET-  Higher in OS in patients without alterations vs with alterations p = 0.0312
9. Adrenal Gland- Higher in OS in patients with alterations vs without alterations p = 0.0002355.

Possiamo stimare una sample-size, con un metodo di “analisi secondo effetti random” per ogni tipologia di tumore  solido considerata di circa 70 casi con il 30% di variabilità indotta dalla qualità del campione, calcolata sulla base delle nostra esperienza di laboratorio; quindi 70+ (21 casi eventuali)

CRITERI DI INCLUSIONE

1. Firma del modulo di consenso informato dello studio per i pazienti in vita;
2. Disponibilità di materiale rappresentativo della lesione neoplastica disponibilità d’informazioni cliniche e anatomo-patologiche

CRITERI DI ESCLUSIONE

1. Materiale bioptico insufficiente o inadeguato per le analisi genomiche ed IHC;
2. Mancanza di dati clinici e anatomo-patologici dei pazienti selezionati